膵臓癌における腫瘍耐性を阻害することが判明した3剤併用療法

116日前原文(drugtargetreview.com)

概要

スペイン国立がん研究センター による新しい三重標的薬剤併用療法の前臨床成果
膵臓癌 （PDAC）の完全かつ持続的な腫瘍退縮を達成
治療抵抗性の克服 が期待される新戦略
動物モデル と 患者由来腫瘍 で広範な有効性を確認
今後の 臨床試験 への展望

膵臓癌に対する三重標的薬剤併用療法の前臨床的ブレークスルー

膵臓癌（PDAC） は治療が非常に困難で、予後不良が特徴
新研究は RAF1、EGFRファミリー受容体、STAT3 という三つの主要シグナル経路を同時阻害する戦略
それぞれの標的：
- RMC-6236（daraxonrasib） ：KRASを標的
- Afatinib ：EGFRファミリー阻害薬
- SD36 ：選択的STAT3分解薬
KRAS/TP53変異 による膵臓癌マウスモデルで三重阻害を実施
腫瘍の 完全かつ永続的な退縮 を観察
治療後200日以上、 腫瘍抵抗性の発生なし

広範な前臨床モデルでの有効性

遺伝子改変マウス や 患者由来腫瘍異種移植（PDX）モデル でも顕著な腫瘍退縮
併用療法は 動物に対して良好な忍容性 を示し、安全性の高さが示唆
今後の 臨床試験設計 や ヒト適用 への重要な基礎データ

治療抵抗性克服への一歩

がん治療の大きな課題である 治療抵抗性 の発生を抑制
KRAS下流（RAF1）、上流（EGFR）、並行経路（STAT3） の同時阻害による多面的アプローチ
腫瘍シグナル伝達経路の複数ノードを同時に標的

臨床応用への期待と今後の展望

ヒトでの臨床試験開始には さらなる研究 が必要
完全かつ持続的な腫瘍退縮 が前臨床段階で示された意義
多標的治療戦略 の臨床開発への強い可能性

Hackerたちの意見

子供たちとポケモンやりすぎて、「ダグトリオ」って読んじゃった。

└

同じく、もうあの子たちを同じ目で見れないわ。

└

私も。

└

こういう「ゲームが現実に浸透する」みたいなことに対する言葉があるはずだよね。何年か前にゲームをしてた時、リアルで似たような音を聞くと驚いたり（または面白がったり）してたのを思い出す。周りの人には説明できないし、笑っちゃうよね。

└

ありがとう、思わず二度見しちゃった。ドラッグトリオは私の新しいお気に入りポケモンだよ。

マウスでね。（公平を期すために、他のもっといいマウスでもね。） https://jamesheathers.medium.com/in-mice-explained-77b61b598... （ほとんどジョークだけど、HNの見出しにコンテキストを追加するのには賛成だな。）

└

これは普通の「マウスで」の研究ほど悪くはないよ。> 組み合わせ療法は、遺伝子操作されたマウス腫瘍や、ラボマウスで育てられた人間の癌組織（患者由来腫瘍異種移植、PDX）においても有意な退縮をもたらした。

└

コメントを開いたら、一番上の返信が「マウスで」だと思ってたら、まさにその通りだった。

└

ここ最近、重病のマウスにとっては最高の時期だよね。何かしら用意されてるし。

└

マウスには最高の薬がある。

└

犬で行われた臨床試験の画期的な癌治療の記事が出始めるのは、どれくらい先なんだろう。腫瘍学者たちは、犬の研究がマウスよりも人間との遺伝的類似性が高く、ペットの犬が飼い主と似た環境で生活しているから、より適していると考えているみたい。一般的に、人々はマウスよりも犬に癌を誘発することにはあまり賛成しないと思うけど、既に癌を持っている犬の飼い主を見つけるのは確かに簡単だよね。

└

この文脈はすごく重要だよ。「少しずつ、誇張された結果や息を呑むような突破口が信頼を裏切る。人々は急速に複利が期待できない願いの泉にコインを投げ込むようになる。」「そして、その中の一人が国会や議会に選ばれて、国立科学財団の予算を削減したり、すべての研究は国の利益のために行うべきだと宣言したりすると、私たちが蒔いた種をどれだけ刈り取ることになるのか、考えてしまう。」

膵臓癌の早期発見や治療法の進展についてよく読むけど、実際には何も進んでない気がする。なんでこんなに差があるんだろう？

└

実際の人間や病気の研究はめっちゃ難しいからだよ。臨床研究はお金がかかるし、結果も非人間（前臨床）モデルとは違うことが多いし、試験を始めるのにもデータを集めるのにも、薬の審査や承認まで時間がかかるからね。だから、前臨床データにみんながワクワクしても、承認された薬にたどり着くのはかなり難しいんだ。

└

生物学的特性や体内の位置、（その位置に関連して）診断されたときには通常かなり進行しているか転移しているため、治療が最も難しい癌の一つなんだ。2. マウスは人間とは違うってこともあるけど、膵臓癌を含むいくつかの癌の治療法が新しい時代に入ってきてるよ。RAS/KRAS経路をターゲットにした新しい薬剤が、数十年ぶりに意味のある治療の進展をもたらす可能性が高い。リンクされた研究で使われたダラクソンラシブがその先頭を切ってるけど、他にもいくつかの薬（もう少しターゲットを絞ったものや、だから少しは耐容性が良さそうなpan-KRASやKRAS G12D阻害剤など）が開発中だよ。

└

この10年で、膵臓癌の5年生存率がほぼ倍増したんだよ。7%から13%に。癌が転移していない人たちの生存率も、約10ポイント上がって44%になった。だから、何も進展がないって言うのは間違ってるよ。出典: https://www.uchealth.org/today/slow-but-steady-progress-impr...

「マウスだけで人間には効かない！」って文句言ってる人たちへ。私はMSKで働いてて、実際に人間のPDAC治療で成功を見てるよ: https://www.nature.com/articles/s41586-023-06063-y 「なんでこれらの治療法が一般に広がらないの？」って？それは、こういう試験がフェーズI/IIだから。次にフェーズIIIが必要で、大規模なコホートを集めるのに時間がかかるし、全体的な生存率をエンドポイントにするから、実際の結果を測るのにも時間がかかるんだ。ほとんどの試験はフェーズIIIで失敗するけど、フェーズIIの研究で使われる代替エンドポイント、例えば無増悪生存期間（つまり、患者がどれくらいの期間病気が進行しなかったか）は、必ずしも全体的な生存率の改善を予測するのに良い指標とは限らない。特に癌ワクチンに関しては、この論文がMSKが個別化ネオ抗原mRNAワクチンを拡大するための癌ワクチンセンターを設立する原動力になったんだ。これは非常に難しくて、今はすごく高額だよ。

└

MSKって何？

└

どれくらい高いの？ビル・ゲイツやスティーブ・ジョブズみたいな人だったら、彼らの財産でその注射を受けるのにどれくらいかかるんだろうね？

臨床的な意味: 人間での試験が始まる前にもっと研究が必要だ。なんで？真剣に考えてみて。膵臓癌のほとんどの人は失うものがないし、彼らの多くは数週間か数ヶ月しか生きられない。ダラクソンラスブ、アファチニブ、SD36はすでに大量に購入できる分子で、最悪の事態は何？我々の社会の病的で非合理的なインチキ医療への恐怖は、治療の放棄によって防げるよりも、はるかに多くの死を引き起こしている。「10,000人が癌で死ぬ方が、1人が詐欺や無駄、管理ミス、あるいは善意で行われた失敗した実験で死ぬよりもマシだ。」

└

うん、この病気を持ってる人やその家族の立場になったら、確実な死が待ってるのに何も試せないって考えると、めっちゃ腹が立つよね。

└

もうすでに「コンパッショネートユース」の例外はたくさんあるよ。家族の友人もそれを受けたことがあるし、製薬会社にも患者にもメリットがあるんだ。ここでもそうなると思うよ。

└

まぁ、少なくとも「トライする権利」の法律が進んでるから、状況は良くなってるよね。これらの薬はフェーズ1の試験を終えた後にしか使えないみたいだから、まだここで言ってるレベルには達してないけど。

└

20年くらい前にこの病気で亡くなった親戚がいたんだ。50歳でスリムでスポーティー、健康だったのに、調子が悪くて診断を受けたら、数ヶ月後にはいなくなっちゃった…だから、たとえわずかな可能性でも効果があるなら、試すべきだと思うし、それが人を救うことになるよね :(

└

最悪の事態は何？患者が癌よりも薬の副作用で亡くなることだね。

└

行き過ぎかもしれないけど、インチキ医療への恐れは非常に理にかなってる。

└

個人的には、「害を及ぼさない」という倫理的枠組み、つまりヒポクラテスの誓いから質問を考えると、懸念の理由がはっきり見えるよ。「急いで物事を壊す」っていうのじゃなくてね。基準は「インチキ医療」を見抜くためじゃなくて、他の人に何かを体に入れる前に完全に理解することを求めるためにあるんだ。実験的なもので他の人が無駄に死ぬ可能性があることを受け入れるのは、ちょっと傲慢な立場だと思うし、規制された医療機関が公式な立場として取るべきものではないと思う。

└

いいニュースだね。今のFDAは治療法を早く進めるための方法がたくさんあって、その意欲もあるんだ。

└

それは、詐欺や管理の不備に対して経済的に罰を与えるシステムがあるからだよ。これを維持していくべきだと思う。末期の患者が早期試験に参加できる方法があってほしいし、実際にそれを提供する法律もあるはずだけど、あまり活用されてないし、資金も足りてないんだよね。

最近、YouTubeがまた癌で亡くなった人たちのチャンネルを勧めてきたんだ。自分より数歳年上の男性が、もっと早く医者に行くべきだった症状を語ってるクリップを見たんだけど、そうすれば膵臓癌が致命的にならなかったかもしれないって。正直言うと、もし私がその症状を持ってても、何も気づかないと思う。唯一違うのは、毎年血液検査を受けてることだけど、それも癌が肝臓に転移してからじゃないとわからないし、普通はその時点で手遅れなんだよね。本当に陰湿な病気で、腫瘍が臓器の間違った場所で成長してたら、全く症状が出ないんだ。

└

症状全般の問題だよね。胸の痛みで病院に行く人のほとんどは心臓発作じゃないけど、それが一番の症状だから、救急外来は何も問題がない人に時間を「無駄に」してるんだよね。もっと言えば、軽い便秘の人が多いし（便秘について調べて、その個々の症状を見てみて。ほとんどが「今すぐERに行け」っていうタイプの症状でもあるから）。

もしそれが人間にも当てはまるなら、すごい勝利だね。でも、その薬がどの段階で効果があるのかも興味深い。ちなみに、クリス・レアは33歳で膵臓癌と診断されて、去年74歳で亡くなったらしい。彼がそんなに長く癌と戦えた理由が知りたいな。

ヘッドラインを誤解してる？「ブロック」って言葉は「止める」じゃなくて「強化する」って意味になったの？記事の内容からすると、抵抗力を強化するってことだと思うんだけど。腫瘍は癌の成長を止めるために必要なの？（たとえそれが癌の成長でも？）

└

ヘッドラインを誤解してる？そう、ブロックされてるのは「治療に対する腫瘍の抵抗力」だよ。「最も致命的な癌の一つで、治療抵抗を克服する可能性がある。」

いつもマウスから始めるけど、人間には効くけどマウスには効かない薬があるのかな？

└

確かにそうだね。だからこそ、役立つ実験のためにマウスを遺伝子操作してないんだよ。

ハクソク