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免疫療法薬の臨床試験結果:半数の腫瘍が縮小または消失

概要

  • CD40アゴニスト抗体 による新しいがん免疫療法の臨床試験結果
  • 12人中6人 で腫瘍縮小、2人で完全寛解を達成
  • 局所投与 による全身的な抗腫瘍効果と副作用の低減
  • 免疫細胞集積 による腫瘍微小環境の変化が観察
  • 今後、 他のがん種での臨床試験 や反応性予測因子の解明が進行中

新規CD40アゴニスト抗体2141-V11の臨床試験結果

  • CD40アゴニスト抗体 は過去20年にわたり期待と失望を繰り返してきた免疫療法薬
  • 動物実験では強力な抗腫瘍効果を示すも、 臨床試験では副作用 (全身炎症、血小板減少、肝毒性など)が問題に
  • 2018年、Rockefeller Universityの Jeffrey V. Ravetch 研究室が 2141-V11 という改良型CD40抗体を開発
    • ヒトCD40受容体に高親和性で結合し、Fc受容体との相互作用を強化
    • 抗腫瘍免疫応答が従来比10倍に向上
  • 投与方法を静脈内から腫瘍内直接注射に変更 し、副作用を大幅に軽減
  • フェーズ1臨床試験(Cancer Cell誌に掲載)では 12人中6人で腫瘍縮小、2人で完全寛解
    • 完全寛解例はメラノーマと乳がん患者
    • 投与した腫瘍以外の部位でも腫瘍消失や縮小が確認され、全身性免疫応答を誘導

免疫微小環境の変化と全身効果

  • 腫瘍組織の解析で、 樹状細胞、T細胞、成熟B細胞 など多様な免疫細胞が集積
  • 腫瘍内に 三次リンパ組織(TLS) が形成され、予後や免疫療法効果の向上に関連
  • 投与していない腫瘍にもTLSが出現し、 全身的な免疫細胞の移動と活性化 を確認

今後の展望と課題

  • Ravetch研究室はMemorial Sloan Kettering、Duke Universityと共同で 他のがん種(膀胱がん、前立腺がん、膠芽腫など) に対する臨床試験を進行中
  • 合計約200人が参加し、 反応する患者としない患者の違い や予測因子の特定を目指す
  • 完全寛解した2例では T細胞クローン性が高い ことが判明
    • 免疫システムの特定条件が治療効果に関与する可能性
  • 今後の課題は、 どの患者が免疫療法に反応するかの予測非反応者を反応者に変える方法の確立

まとめ

  • 2141-V11 はがん免疫療法の新たな可能性を示す治療薬
  • 局所投与による全身効果と副作用の低減 が大きな特徴
  • 免疫微小環境の改変三次リンパ組織の形成 が治療効果の鍵
  • 今後の大規模臨床試験とバイオマーカー研究に期待

Hackerたちの意見

デレク・ロウの投稿を待ってるけど…もしこれが本当なら、マジで「信じられない!」って瞬間だね。フェーズ1のヒト試験でこんな成功はめっちゃ珍しいよ。

研究の中の写真を見てみて、メラノーマが消えていく様子がすごい。信じられないよね。

「メラノーマの患者は脚と足に何十個もの転移腫瘍があって、私たちは太ももにある一つの腫瘍にだけ注射しました」とラヴェッチは言います。「その一つの腫瘍に何度も注射した後、他の腫瘍は全部消えました。同じことが、皮膚、肝臓、肺にも腫瘍があった転移性乳がんの患者にも起こりました。皮膚の腫瘍にしか注射していないのに、全ての腫瘍が消えたんです。」

毒性が低く、多くのがんに効果的で、ほとんど信じられないよね。もしフェーズ2と3で臨床的な成功が続けば、これは次のキイトルーダになるかも。

前立腺がんの試験の近い成功について誰かコメントできる?友達のために聞いてるんだけど。 > その結果は、ラヴェッチ研究室がメモリアル・スローン・ケタリングやデューク大学の研究者と現在共同で進めている他の臨床試験を引き起こしました。今はフェーズ1またはフェーズ2の研究で、2141-V11が膀胱がん、前立腺がん、神経膠腫など、すべて攻撃的で治療が難しい特定のがんに与える影響を調査しています。合計で約200人が研究に参加しています。

私の妹は数年前に免疫療法の試験に参加してた。余命数週間と言われてたけど、その試験のおかげで数年生きられた。パーソナライズドメディスンは本当に素晴らしいよね。

昨年、母が肺癌のために免疫療法を受けたんだけど、24時間以内に致死的な不整脈が起きて、治療できなかったんだ。その日の終わりには亡くなってしまった。心臓専門医は、これは既知の副作用だと言ってた(彼女が横たわっているときに5%ってつぶやいてた)。まだ完璧な解決策ではないね。

友達が20年くらい前に、12ヶ月の命と言われたんだ(珍しいメラノーマの一種)。彼と奥さんはたくさんの臨床試験に参加して、今でも生きてるし、すぐに死ぬ兆候もないんだ。彼は数多くの研究の最初の患者で、それがすごくクールだと思ってる。

たった少数の患者をテストして(治療が害よりも良い影響を与えるか確認するため)、2つの非常に攻撃的ながんタイプでこんな驚くべき寛解が見られたっていうのは、心が温かくなるね。

これを読むと悲しい気持ちとすごく嬉しい気持ちが入り混じる。最近、再発した転移性メラノーマで妻を失ったんだ。彼女は素晴らしいチームに治療を受けて、MSKで治療してもらった。診断は恐ろしいもので、2017年には確実に死刑宣告だった。2023年には免疫療法のおかげで本当に生き延びるチャンスがあったのに。残念ながら、いくつかの合併症が最悪の結果を招いて、素晴らしい女性を失ってしまった。妻が一度言ったことを思い出す。「この旅で得たものは、前の人たちの肩の上に乗っている」って。だから、もしかしたら彼女は研究に少しでも貢献して、未来の母親や姉妹、妻、夫、息子、父親に希望を与えられたのかもしれない。

お悔やみ申し上げます :(

妻が一度、旅のすべては先人たちの肩に乗っていると言っていたのを思い出す。本当にその通りで深い言葉だね。お悔やみ申し上げます、素晴らしいことを言ったね。

彼女は本当にそうだったね。お悔やみ申し上げます。

本当にそうだね!

うわぁ、お悔やみ申し上げます。彼女はあなたがいて幸運だったみたいだね。

お悔やみ申し上げます。

彼女、やったね。

それは辛いね。何か言えることがあればいいんだけど。

君の悲しい話を読んでゾクッとしたよ。本当にごめん、そしてこれから回復することを願ってる。

直接の研究リンク: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S153561082... > Fc最適化CD40アゴニスト抗体が転移性癌における三次リンパ構造の形成と全身的抗腫瘍免疫を引き起こす > CD40アゴニズムは抗腫瘍免疫を強化するが、全身毒性と効果の低さに制限される。ここでは、FcγRIIBという抑制受容体への結合が強化されたFcエンジニアリングされた抗CD40アゴニスト抗体2141-V11の腫瘍内(i.t.)第1相研究(NCT04059588)を紹介する。12人の転移性癌患者の中で、2141-V11は用量制限毒性なしで良好に耐容された。6人の患者が腫瘍縮小を経験し、メラノーマと乳癌では2人が完全反応を示した。2141-V11は注射された病変と非注射の病変の両方で退縮を引き起こし、完全反応者において全身的なCD8+ T細胞の活性化と成熟した三次リンパ構造(TLS)の形成と相関していた。CD40/FcγRsヒト化マウスで、腫瘍が原発している場合、i.t. 2141-V11は新たにTLSの形成を促進し、リンパ節のプライミングに依存せずにi.t. CD8+ T細胞の効果的反応を促進した。2141-V11による結果的な局所免疫反応は、アブスコパルな抗腫瘍効果を媒介し、持続的な免疫記憶を形成した。これらの発見は、i.t. 2141-V11が安全で、全身的かつ持続的な抗腫瘍免疫を促進する免疫特権の腫瘍微小環境を作り出すことを示している。

これはいい進展だね。もしこの薬が市場に出たら、誰が使えるんだろう?金持ちだけなのか、それとも貧しい人も手に入れられるのかな?

ほとんどのことに言えるけど、まず一つ、次にもう一つ。

それは製造コストに依存する部分もあるよ。もし個々に合わせて作られて、スケールアップが難しいけど薬が効果的なら、たぶん高くなるだろうね。スケールアップが簡単なら、比較的手頃な価格になるだろうけど。

期待できるけど、初期段階の研究薬の効果についてはすごく疑ってかかるべきだよ。 promisingな受容体ターゲットを狙った薬がたくさんあるからね。PD-1/PD-L1、CD47、CD40(記事にも出てたね)など。Keytruda(PD-1)は臨床的にも商業的にも大成功だけど、初めは promisingな結果を示した薬が臨床試験の墓場に埋もれてるのがたくさんある。医療は本当に難しいんだ。