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すべてを制する普遍的な抗ウイルス薬は存在するのか？

272日前原文(cuimc.columbia.edu)

概要

希少な免疫疾患を持つ人々が、全ウイルスに対する耐性という「超能力」を持つことが判明。 Columbia大学のBogunovic教授が遺伝子変異と抗ウイルス効果を発見。 この仕組みを模倣した新しい治療法が動物実験で有効性を示す。 この技術は次のパンデミック対策の切り札となる可能性。 課題は薬剤の体内送達と持続時間の最適化。

希少疾患がもたらすウイルス耐性「超能力」

  • 世界で数十人 しかいない希少な免疫疾患患者によるウイルス耐性現象
  • Columbia大学 Dusan Bogunovic教授 による約15年前の遺伝子変異発見
  • 当初は 細菌感染への脆弱性 のみが注目されていたが、後に 強力な抗ウイルス効果 も判明
  • ISG15という 免疫調節因子の欠損 による軽度で持続的な全身炎症の存在
  • 患者は インフルエンザ・麻疹・おたふく風邪・水痘 など様々なウイルスに感染歴があるが発症歴なし

ISG15欠損患者の免疫機構の解明

  • ISG15欠損患者の炎症は 抗ウイルス型 であることを発見
  • 免疫細胞の解析で ウイルス感染の痕跡 はあるが、症状は発現せず
  • この 軽度かつ持続的な炎症状態 がウイルスからの防御に寄与
  • Bogunovic教授は「この仕組みを他者にも応用できれば、ほぼ全てのウイルスから守れる」とコメント

新規抗ウイルス療法の開発

  • 最新研究で 動物（ハムスター・マウス） への実験療法を開発
  • mRNAワクチン技術に類似 した手法で、10種類の抗ウイルスタンパク質遺伝情報を 脂質ナノ粒子 に封入
  • 鼻腔投与で 肺内でタンパク質を短期間産生 し、インフルエンザ・SARS-CoV-2の増殖を阻止
  • 培養細胞実験では「 突破できるウイルスは未発見」とBogunovic教授が説明

治療法の特徴と今後の展望

  • ISG15を直接オフにせず、 10種類の主要タンパク質のみを短期間産生 させる設計
  • 炎症の副作用を最小化 しつつ、十分な抗ウイルス効果を発揮
  • 将来のパンデミック時の即時防御策 として、医療従事者や高齢者施設などでの利用を想定
  • ウイルスの種類を問わず効果 が期待される技術
  • 長期的な免疫記憶の形成を妨げない点も利点

現在の課題と今後の研究方向

  • 薬剤送達・吸収の最適化 が課題
    • 動物実験では 肺内でのタンパク質発現量が十分でない可能性
    • 核酸医薬の体内標的部位への送達技術 が今後の鍵
  • 抗ウイルス効果の持続期間 は現状3～4日程度と推定
  • 「 好奇心主導の基礎研究の力」を強調、今後は ユニバーサル抗ウイルス薬 の実現を目指す姿勢

Hackerたちの意見

ウイルスって適応しちゃうから、結果的にもっと厄介なウイルスが出てくるんじゃないの？だから医者が抗生物質をあまり処方したがらない理由ってこれだよね、長期的には効果が薄れるから。真剣に聞いてるんだけど、俺はただのソフトウェア開発者で医者じゃないんだ。

└

抗生物質は細菌に関係してるから、ウイルスとは異なる変異メカニズムがあるんだよね。俺も技術系の人間だから、誰かが訂正するかもしれないけど。あと、これは人間側に影響を与えて保護物質を作らせるもので、ウイルスに直接作用するわけじゃないみたい。

└

うーん、そうかもしれないし、そうじゃないかもしれない。抗生物質耐性は、抗生物質が細菌に対してそこそこ致死的だから進化するんだよね。自然選択が起こって、細菌が時間をかけて耐性を持つようになる。中には、特定の抗生物質がその細菌に対して非常に致死的で、耐性を持った生き残りがいない場合もある。細菌は自己複製するけど、ウイルスは細胞に感染してその細胞に複製してもらわないといけない。いくつかの抗ウイルスメカニズムは、人間の細胞が使う複製タンパク質を攻撃するけど、ウイルスはそれなしでは生きられない。人間の細胞はウイルスを複製する圧力がないから、むしろ逆だね。

└
  1. ウイルスは瞬時に完璧に適応するわけじゃないから、動物特異的なウイルスもいるんだよね。インフルエンザ（最近のSARS-CoVも）なんかは、新しい宿主に適応するのが柔軟だから有名だけど、すべてのウイルスがそうじゃない。2) さらに言うと、いくつかのウイルスはワクチン一つでほぼ排除されてる。ポリオはほぼ絶滅する前に適応できなかったんだ。理由の一つは、3) ウイルスは汚染された宿主の中でしか進化できないってこと。ウイルスの増殖や汚染をすぐに止める治療法を見つけたら、適応能力も制限される。汚染された宿主は、ウイルスが新しい進化のステップに達するまで変異する大きなカジノマシンみたいなもんだ。十分強力なワクチンや治療法は、ウイルスがあまり遊ぶ時間を与えずに排除するようなものだね。
└

本当に「もっと厄介な」ウイルスがいるの？それとも、現代の抗生物質に適応して元の状態に戻ってるだけ？

└

もちろん。無限の時間があれば、ウイルスは耐性を持つようになるよ。耐性＝進化＝系統+修正+選択。ウイルスが生きているかどうかについては議論の余地があるけど、確実に進化はする。だから、何が問題なの？抗病原体薬は、耐性が普遍的になるまでの期間に役立つし、もしそれが問題になったら、他の薬があるから。あと、運が良ければウイルスが耐性を持つ前に絶滅することもあるよ（例：天然痘）。

└

その通り。免疫システムの自然な部分を乱用して病原体耐性を引き起こすことの本当に悪いところは、その耐性が自然免疫の一部をターゲットにしちゃうことだよ。詳しくは https://news.ycombinator.com/item?id=35700881 を見てみて。

まさに、どのゾンビ映画やテレビ番組の最初のシーンみたいだね…

└

確かに。あるいはユートピアかも。でも、その判断はまだ開かれてるね。

狂犬病を引き起こすウイルスに対してこれを使える可能性は、かなりワクワクするね！

└

狂犬病ウイルスの治療法はもうあるんじゃない？でも、ウイルスが中枢神経系に到達したら手遅れになるっていうのが問題だよね。新しい抗ウイルス薬はどう違うの？

彼と彼の同僚が個々の免疫細胞を調べたところ、インフルエンザ、はしか、おたふく風邪、水痘など、いろんなウイルスとの接触が見られた。でも、患者たちは明らかな感染や病気の兆候を報告したことがなかったんだ。この記事では軽度の持続的炎症についても触れているけど、これらの人たちは無症状だけど、一時的にウイルスを運んだり、感染させたりすることがあるのかな？この記事では将来のパンデミック時に医療従事者を免疫化する可能性についても話してるけど、もしこれが人々が症状を出さずに（仕事を休む必要もなく）低レベルの感染を持つことを許すだけなら、知らず知らずのうちに「チフスのメアリー」みたいな労働力を作っちゃうことになるんじゃない？

└

医療の専門家じゃないけど、前にこの話を見たときに読んだことによると、ISG15欠乏症は「インフェルノパシー」って呼ばれるものを引き起こして、全身に炎症をもたらすんだって。ウイルスの活動とは全然関係ないと思うよ。

└

いいポイントだね。個人的には妥当だと思うよ。 https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10....

└

作業員は防護具を着てると思うよ。マスクなしで歩き回ってるわけじゃないしね。それに、この治療を受けたことが分かってたら、当然違った予防策を取る必要があるよね。

それと、彼がこの変異を持つ人は細菌感染にかかりやすいって言ってる部分、全然心配じゃないの？抗生物質耐性の細菌が増えてる今、そんなのいいトレードオフには思えないんだけど…

└

おそらく問題はマクロファージが消えてしまって、細菌が繁殖できるようになっちゃうことだと思う。でも、これをずっと使うわけじゃなくて、特定のウイルス感染を排除したいときだけ使うんじゃない？

└

ISG15欠乏の影響の一つは「タイプIインターフェロン症」と呼ばれる病気で、その症状には壊死性病変や重度の多系統障害が含まれるんだ。これらの人たちがウイルス感染に対して特にかかりやすくないっていうのは驚きだったみたい。それが、親の記事の医者たちがその抗ウイルス特性を調査していた理由に関係しているんだろうね。

論文は有料のようだね。でも、これはBiorxivで公開されているこのプレプリントの更新版だよ：「ISG15-/-欠乏に触発された広範囲RNA抗ウイルス」 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.06.24.600468v1 プログラマー向けの要約：ウイルス感染すると、免疫細胞がIFN-1（タイプIインターフェロン）サイトカインという信号タンパク質を作るんだけど、これがたくさんの遺伝子（インターフェロン刺激遺伝子、ISGs）のブールフラグをTrueにするんだ。これらの遺伝子は感染を制御するためのたくさんのタンパク質（数百）を生成する。ISG15はその一つで、炎症を抑える役割があるみたい。論文のタイトルはISG15欠乏について言及していて、ISG15が不足しているとその炎症の抑制がなくなっちゃうってこと。実際、ISG15欠乏の人たちには常に低レベルの炎症促進遺伝子の発現があるんだって。それを安全なレベルとして扱ってる。実験的なISG15欠乏細胞と健康な個体のRNAシーケンシングを行って、変異を特定して、抗ウイルスの遺伝子を10個に絞り込んで、組み合わせることでウイルス複製を大幅に抑制できることがわかったんだ。そういう遺伝子のRNAを脂質ナノ粒子に詰めて、宿主細胞に入るようにして、リボソームがそのRNAを読み取って、これらの遺伝子でコードされたタンパク質を生成する、mRNAワクチンと同じようにね。じゃあ、IFN-Iを直接投与するのはどうして？3つの参考文献が「副作用が大きくて耐えられない」と示していて、発現されるダウンレギュレーターが炎症反応を制限するんだ。免責事項：私は生物学者じゃないから、訂正が必要かも…

└

ウイルスや癌みたいな大きな問題に対して「なんでただ一つの薬/治療法じゃダメなの？」っていうのはよくある話だよね。多分、そんな「一発逆転」はないと思うし、個々の病状に合わせた治療法を見つけ続けることになるんじゃないかな。「一つの簡単なトリック」でこの複雑さから抜け出すことはできないし、それが今のSNSや政治で人気を得ている人たちには魅力的に見えるんだろうね。結局、退屈で厳しいアカデミアや医療試験が続くことになると思うし、一般人には理解しづらいからこそ、こういったプログラムへの資金提供が重要なんだよね。最近の右派の選挙勝利や、それに伴う右派政府が医療助成金を切っていくのも「一つの奇妙なトリック」を支持する人たちのせいだよ。未来にはアメリカがもっと良いリーダーシップを持って、実際の科学に戻り、新しい治療法を見つけられることを願ってる。もう、HNでもトップコメントが陰謀文化に染まってて、「でも、この会社が特許を買って消えたんだ！」って言ってるのを見るとため息が出るよ。

もう発明されてたんだよね。でも、その特許はニュージーランドの小さな会社に買われたみたいで（なんか大手製薬会社のシェル会社？）、真剣に開発してる様子もなく、今はもう機能してないっぽい。

└

リンク先のウィキを見る限り、そんなに悪くないみたいだね。「2024年3月、キマー・メッドがバッテル記念研究所（バッテル）と、最大750,000ドル（NZDで130万ドル）相当の契約を結んだと発表しました。この契約はアルファウイルスの治療のための新しい抗ウイルス薬候補の発見と開発に焦点を当てています。」

└

両方とも広範囲に効果のある抗ウイルス薬だけど、メカニズムは全然違うんだ。DRACOは「ウイルスの二本鎖RNA（dsRNA）に結合する一つのドメインと、同じdsRNA上で二つ以上のDRACOがクロスリンクするとアポトーシスを誘導する二つ目のドメインを持つキメラタンパク質」なんだって（Ridder et al 2011）。この記事は、ウイルス複製のさまざまな段階をターゲットにする複数のタンパク質を発現させる10のインターフェロン刺激遺伝子のmRNAをパッケージングすることについて書かれてる。

いつもこれが気になるんだけど、ここにいる人たちが答えを知ってるかもね：もし人類が地球上のすべてのウイルスを排除する技術を持っていたら、どうなるんだろう？ウイルスって他の悪いものを抑え込む役割を果たしてるのかな？すべてのウイルスを排除したら、悪い結果が出るのかな？

└

ほとんどのウイルスはバクテリオファージだから、バイ菌が暴れまわることになるんじゃないかな！

└

人口管理。

└

ウイルスの世界は広くて、今の私たちの理解を超えているよね。50年前には「すべてのバイ菌を排除したら世界が良くなるのかな？」なんて夢見てた人もいたかもしれない。今では、バイ菌がなかったらすぐにみんな死んじゃうってことが分かってる（例えば腸内フローラとか）。今のウイルスに関しても、私たちはそのくらいの理解に達していると思う。

└

すべてのウイルスを排除するのは、他の生物、特にバクテリアに関する問題が出てくると思う。基本的に重要な食物連鎖の一部を壊しちゃうからね。人間に感染するウイルスを排除する場合、新しいウイルスが変異して他の種に感染する時に、アウトブレイクを監視しなきゃいけない。もし、毎回のアウトブレイクで集団免疫がゼロなら、リスクは高いままだよ。

└

ウイルスはたくさんのバクテリアを殺すから、ウイルス感染を減らす代わりにバクテリア感染が増えるかもしれないね。

└

ウイルスは生命の進化、特に私たち人間の進化に大きく関わってきた。遠い祖先がウイルスの機械を使って短期記憶を長期記憶に変換するシステムを授けられたかもしれない。これは思いつく限りの一例だけど、もっとたくさんあるはずだよ。これから先、それが重要になるのかな？解決するよりも問題を増やしてないか、しっかり確認した方がいい気がする。

これはあまり良いアイデアじゃないと思う。

持続的な炎症は体に優しくないよ。いろんなことがうまくいかない可能性があって、長期的な影響は簡単に想像できる。研究する価値がないとは言わないけど、リスクとリターンについては大きな疑問符がつくと思う。

└

まさにその通りだね。進化が私たちをこれらのタンパク質に自動的に適応させなかった理由があるはず。すべてはトレードオフだからね。現代の世界ではウイルスが多いから、より警戒心の強い免疫システムがあった方が、全体的にはメリットがあるかもしれないね。